当神社は、701年（大宝元年）に疫病が流行した際、小平井村信濃堂（現在の栗東市小平井）に降臨された素盞鳴尊（スサノヲノミコト）と稲田姫命を、霊仙寺村（栗東市霊仙寺）を経て、綣村（栗東市綣）の追来神社境内へ4月8日にご鎮座申し上げたのが始まりです。これにより、流行していた疫病が鎮まったと伝えられています。

同年5月1日には、社名を「大宝天王宮」と勅定され、正一位を授けられました。ご鎮座の経緯については、「神社啓蒙」「和漢三才図絵」「牛頭天王暦編」といった書物にも記されています。翌2年からは、疫病の再流行を恐れ、人々の健康を願う神様への感謝を込めて、4月初子の日を「例大祭」と定めました。同年3月12日には「今宮応天大神宮」の神号を賜り、858〜867年（貞観年間）以降は、密教天台宗と融合した両部神道となりました。

中世における大宝神社の祭礼、特に4月の例大祭や8月の相撲祭、雨乞いの儀式は、近隣50余郷におよぶ広い信仰を集め、綣村生人講を中心に盛大に執り行われていました。また、1713年（正徳3年）の資料からは、本殿を中心に境内社34社が並び、三重塔・大日堂・護摩堂・薬師堂・神楽堂・鐘楼堂・経堂などが建ち並ぶ、神宮寺としての荘厳な境内の様子を伺い知ることができます。

1433年（永享5年）6月18日には、室町幕府第6代将軍・足利義教公が天下泰平を祈願し、神事領として311石の地頭を寄進されました。その朱印状は今も現存しています。また、第9代将軍・足利義尚公が佐々木高頼公を近江へ遠征させた際には、陣中であった上鈎村に当神社の遥拝所を建立させました。その後、1545年（天文14年）には佐々木定頼公により社殿の修復が行われています。

1571年（元亀2年）、織田信長による比叡山焼き討ちの際、神領没収により地頭は上地（没収）となりましたが、天正年間から1606年（慶長7年）にかけての検地では、古来の由緒により免除地として認められました。1629年（寛文6年）8月12日には、徳川将軍家が渡邊山城守をこの地に配し、境内社・日吉神社の燈明田を寄進しました。その後も社殿の修復は代々の家系に受け継がれ、大切に守られてきました。

1659年（万治2年）には足助氏が神主職となり、1713年（正徳3年）には小槻禅珠が官位を授かりました。翌年、別当神應院禅珍は法橋の官位を授かり、京都の百々御所（宝鏡寺）への昇殿を認められるまでになりました。

1716年（享保元年）7月には、宝鏡寺宮の親王の病気平癒祈願を依頼され、ご祈祷により無事に全快されたお礼として、四脚門（築地塀付き）が寄進されました。当初は桧皮葺きでしたが、1788年（天明8年）9月には、御室御所（仁和寺）より紋章付提灯（桜の二引）一対が寄進され、こちらは現在も大切に使用されています。

1868年（慶応4年）3月の王政復古に伴う神仏分離令により、佛眼寺との分離や神應院の院号廃止が行われ、同年4月に社名を現在の「大宝神社」と改めて今日に至っております。